我室学者揭示氨基酸感知和信号传导的机制

tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外还有什么功能?听过赖氨酸甲基化、乙酰化、琥珀酰化、巴豆酰化等修饰,那么你听过赖氨酸还可以被氨基酸化吗?你没听错,赖氨酸上的氨基酸化修饰,那么这种修饰有什么样的生理意义?是可逆的修饰吗?11月30日,复旦大学赵世民、徐彦辉、徐薇联合研究团队在Cell Metabolism杂志上发表了题为“Sensing and Transmitting Intracellular Amino Acid Signals through Reversible Lysine Aminoacylations”的研究论文,研究发现tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外,还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能,另外,氨基酸修饰也是一种动态可逆的蛋白质翻译后修饰。被氨基酸修饰的蛋白质性质发生改变后,能够将氨基酸丰富程度的信息传递给细胞信号网络。该原创性的研究揭示了tRNA合成酶和去乙酰化酶的全新功能,为圆满解释困扰人们多年的氨基酸感知和信号传导的问题打开了新的窗口



营养代谢物质在细胞内如何被感知是至今未被阐明的生物医学领域重要科学问题【1,2】。近年研究发现,细胞对葡萄糖衍生物果糖1,6-二磷酸【3】(详见BioArt此前的报道:林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制【专家特评】)、谷氨酰胺【4】和精氨酸【5】等代谢物的感知分别调控AMPKmTORC1等重要的细胞信号通路,彰显了代谢物感知的重要性。尽管如此,细胞如何系统感知某一类代谢物并传递其信号的研究依然所知甚少。

氨基酸是细胞内最重要的代谢物之一,除参与蛋白质合成外,还参与不同的重要信号通路调控。例如,亮氨酸可以激活mTORC1信号通路,谷氨酰胺可以抑制细胞凋亡。尤其让人疑惑的是,参与蛋白质合成的亮氨酸tRNA合成酶和谷氨酰胺tRNA合成酶分别可以激活mTORC1信号通路【6】和细胞凋亡相关信号通路【7】,一些导致疾病的tRNA合成酶的突变,如甘氨酸tRNA合成酶等tRNA合成酶的突变并不影响其氨基酸的识别和激活,却导致如腓肠肌萎缩症等神经性疾病,无法用蛋白质合成紊乱来解释病因。氨基酸如何被感知,tRNA合成酶如何参与氨基酸的感知和信号传导,长期未能被完全破解BioArt:近几年David Sabatini在氨基酸感知方面做了很多重要的工作,可参看Wolfson, R. L., & Sabatini, D. M. (2017). The dawn of the age of amino acid sensors for the mTORC1 pathway. Cell Metabolism, 26(2), 301-309.

mTOR1上游的氨基酸感知信号通路(引自Wolfson, R. L., & Sabatini, D. M. (2017). The dawn of the age of amino acid sensors for the mTORC1 pathway. Cell Metabolism, 26(2), 301-309.

   复旦大学赵世民、徐薇、徐彦辉团队通过近五年的持续研究发现,tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外,还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能。当细胞内某种氨基酸水平升高的时候,它会结合其对应的tRNA合成酶,生成的活性中间体氨酰AMP,结合了氨基酸的tRNA合成酶同时促进它与特定的胞内蛋白质相互结合,并通过生成的活性中间物修饰与其相互作用蛋白,把这个氨基酸修饰到底物的赖氨酸上(下图)。被氨基酸修饰的蛋白质性质发生改变,将氨基酸丰富程度的信息传递给细胞信号网络。

研究还发现,修饰到底物蛋白质赖氨酸上的氨基酸至少可以被包括去乙酰化酶在内的去修饰酶移除(SIRT1和SIRT3有此酶活)。因此,氨基酸修饰是动态可逆的蛋白质翻译后修饰。被氨基酸修饰后的蛋白质发生功能改变,比如,亮氨酸可以通过亮氨酸tRNA合成酶(LARS)修饰mTOR复合体的蛋白RagA,在亮氨酸浓度升高的时候激活mTOR;而谷氨酰胺可以通过谷氨酰胺tRNA合成酶(QARS)修饰并失活调控细胞凋亡的蛋白ASK1,在谷氨酰胺浓度升高的时候抑制细胞凋亡。

   该原创性的研究发现了tRNA合成酶和去乙酰化酶的全新功能,为更好的解释困扰人们多年的氨基酸感知和信号传导问题打开了新的窗口。基于上述发现,人们将有可能阐明不同氨基酸如何特异调控不同信号通路,不同tRNA合成酶突变如何导致不同人类疾病的机制并开发全新的干预策略。对于这个工作来说,从事能量代谢和蛋白质翻译后修饰的研究人员可以深入细致的研读,并且有可能在此基础上引申出很多科学问题从而去着手解决。开创性的工作可以引领一个新的研究方向,应该说赵世民团队的这项研究是难得的好工作,也是今年继林圣彩老师团队的葡萄糖感知工作后林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制【专家特评】),我国分子代谢领域的又一引领之作,可喜可贺。另据笔者了解,赵世民团队后续在这个方向上还会有许多而非常好的成果,让我们拭目以待吧,BioArt会持续关注。

这篇论文的讨论部分值得重视,笔者摘录了一小段,读者可以细细品味,内容如下:“This ensures that signals of a metabolite/amino acid can be precisely sensed for different pathways, since different sensors have distinct affinities to the metabolite/amino acid and subcellular localizations. In summary, the addition of amino acids into the growing body of lysine modifiers not only expanded the functions of ARSsaminoacyl-tRNA synthetase,氨酰tRNA合成酶 and deacetylases, but also may expand our knowledge of the enormous regulatory space encompassed by all of the protein targets modified by the total set of 20 standard amino acids.

据悉,复旦大学附属妇产科医院、生物医学研究院、遗传工程国家重点实验室和生命科学学院是文章的并列第一完成单位。何吓俤博士(复旦大学生命科学学院博士,2017年国家“博新计划”入选者)是本论文第一作者,遗传工程国家重点实验室PI,复旦大学附属妇产科医院赵世民教授领导了该研究,是论文的Lead Contact,复旦大学生物医学研究院徐薇副研究员和徐彦辉教授在氨基酸修饰的发现、功能研究以及结构生物学研究中做出主要贡献,是论文的共同通信作者。本研究还得到中科院上海生化细胞所王恩多院士课题组和复旦大学生命科学学院唐惠儒教授课题组的协助。


赵世民教授团队长期以来致力于营养代谢物失调致疾病发生的分子机理研究,取得系列原创性发现,2006年全职回国后的研究成果分别发表在Science3篇)、Cancer CellCell Metabolism2篇)、Molecular Cell2篇)、CirculationNature Communications等知名学术期刊,至少有5篇研究论文成为SCI国际热点引用论文。

 






发布日期:2017/12/1