2016年，我室王磊研究团队在N Engl J Med上首次发现人类卵子MI期成熟阻滞为新孟德尔显性遗传病、发现了第一个突变基因TUBB8并阐明了机制。虽然TUBB8突变能解释30%左右的卵子MI期阻滞患者，但仍有大量患者原因不明，表明存在其他新致病基因。
2020年5月29日，我室王磊教授、桑庆副研究员，联合国内多家生殖中心在The American Journal of Human Genetics期刊上在线发表了文章Bi-Allelic Missense Pathogenic Variants in TRIP13 Cause Female Infertility Characterized by Oocyte Maturation Arrest。研究发现了导致人类卵子MI期阻滞的第二个突变基因TRIP13（第一个突变基因为团队于2016年发现的TUBB8)，并发现了不同的隐性突变类型导致完全不同的两种疾病（纯合无义突变引起Wilms tumor，纯合/复杂合错义突变引起女性不孕及卵子MI期阻滞）。同时针对患者突变卵子进行了非基因编辑的分子干预，逆转了疾病表型，为未来患者的基因治疗奠定了基础。
在本研究中，团队成员在四个卵子MI期阻滞家系中发现了TRIP13基因的不同纯合/复杂合错义突变 (图1)。TRIP13基因编码产生AAA+-ATPase蛋白，先前研究显示其在减数分裂染色体配对重组中发挥重要作用，也是有丝分裂纺锤体检验点的关键成员。
图1 在四个卵子MI期阻滞家系中发现了TRIP13基因的不同纯合/复杂合错义突变
研究人员在细胞系及患者永生化细胞中，发现突变降低TRIP13及其下游HORMAD2的表达，可解释减数分裂阻滞表型（图2）。患者永生化细胞的染色体分离未有明显异常说明有丝分裂不受影响。
图2 在细胞系及患者永生化细胞中，发现突变降低TRIP13及其下游HORMAD2的表达
2017年，英国研究者发现TRIP13的纯合无义突变及纯合剪切突变导致Wilms tumor（Nat Genet，2017），同时突变患者永生化细胞中的染色体分离出现异常。本研究中TRIP13的纯合错义/复杂合突变患者仅存在生殖异常，且纯合错义突变患者永生化细胞中的染色体不存在异常。这些证据表明，TRIP13不同突变类型会引起蛋白剂量差别，导致其在减数分裂与有丝分裂中的差异作用，最终导致不同疾病的发生。此外，给予一名突变患者的卵子体外注射一定剂量的野生型TRIP13 cRNA，可使卵子成功排出第一极体 （图3）。从而为未来开展临床患者的基因治疗奠定了基础。
图3 给予一名突变患者的卵子体外注射一定剂量的野生型TRIP13 cRNA，可使卵子成功排出第一极体
王磊教授及桑庆副研究员为本论文的共同通讯作者。复旦大学生物医学研究院博士后张治华，上海交通大学附属第九医院院生殖中心李斌、上海集爱遗传与不育诊疗中心伏静、上海交大附属国际和平妇幼保健院李蓉医生、江苏省人民医院生殖中心刁飞扬、沈阳菁华医院生殖中心李彩虹医生为共同第一作者。
（附注：原始报道内容转载自复旦大学生物医学研究院））
